马恩慧对此忧心忡忡。她多次在后宫中劝诫建文帝：“燕王素有雄才大略，且手握重兵，又镇守北平要地，与其他藩王不同。如今削藩之势过猛，恐逼之过急，引发祸端。不如先暂缓削藩，派人前往北平安抚燕王，同时加强京畿防务，以不变应万变。”可此时的建文帝，被初步的胜利冲昏了头脑，加之齐泰、黄子澄在一旁不断怂恿，根本听不进马恩慧的劝告。他认为燕王不过是强弩之末，只要派大军征讨，必能一举平定。

建文元年七月，燕王朱棣以“清君侧，靖国难”为名，在北平起兵，史称“靖难之役”。消息传到南京，建文帝大惊失色，急忙派耿炳文率军北伐。马恩慧得知消息后，彻夜未眠。她知道，耿炳文虽为老将，但性情过于稳重，不善速战速决，而燕王麾下猛将如云，兵强马壮，这场战争，恐怕不会轻易结束。

战事的发展，果然如马恩慧所料。耿炳文在滹沱河之战中大败，建文帝又急功近利地换上了李景隆。李景隆虽出身将门，却无实战经验，只会纸上谈兵。他率领五十万大军北伐，却在郑村坝、白沟河两次大战中惨败，几乎全军覆没。消息传回南京，朝野震动，人心惶惶。

那段时间，建文帝常常深夜才回到后宫，面色憔悴，眼中布满血丝。马恩慧总是守在宫门口，为他端上温热的饭菜，轻声安慰他。她知道，此刻的建文帝，最需要的不是指责，而是支持。她将自己的嫁妆全部拿出，充作军饷，又亲自带领后宫嫔妃织布做衣，送往前方军营。同时，她还暗中联络朝中那些主张稳健行事的大臣，让他们在朝堂上劝说建文帝，重新制定作战计划。

在马恩慧的努力下，建文帝逐渐冷静下来。他采纳了方孝孺的建议，派使者前往北平，试图与燕王议和，同时任命盛庸为平燕将军，取代李景隆。盛庸果然不负众望，在东昌之战中大败燕军，斩杀燕王麾下大将张玉，暂时稳住了战局。消息传来，东宫上下一片欢腾，建文帝紧紧抱住马恩慧，激动地说：“多亏有你，多亏有你啊！”马恩慧却只是轻轻摇头：“战事尚未结束，陛下仍需谨慎。”

然而，东昌之战的胜利，只是靖难之役中的一个插曲。燕王朱棣很快便调整了战略，避开盛庸的主力，率军绕过山东，直扑南京。建文四年四月，燕军渡过淮河，兵锋直指扬州。南京城的气氛，瞬间变得紧张起来。皇宫内外，人心惶惶，许多官员都开始暗中为自己寻找退路。

马恩慧此刻已经怀有身孕，行动不便，但她依旧强撑着身体，协助建文帝处理后宫事务，安抚人心。她下令关闭宫门，加强宫城防卫，又将后宫中的金银珠宝全部拿出，犒赏守城将士。她亲自来到城门楼上，对守城的将士们说：“燕王起兵叛乱，意图颠覆社稷。如今京城危在旦夕，诸位都是大明的忠臣，只要我们同心协力，坚守城池，朝廷的援军很快就会到来。他日平叛成功，陛下定不会亏待诸位！”将士们见皇后身怀六甲仍如此坚定，深受感动，纷纷高呼“誓死保卫京城”。

可此时的南京城，早已是外强中干。李景隆等人暗中勾结燕王，密谋献城投降。建文四年六月十三日，李景隆打开金川门，燕军不费一兵一卒便进入了南京城。宫城之内，顿时乱作一团。宫女太监们四处逃窜，哭喊声、尖叫声不绝于耳。

马恩慧正坐在坤宁宫的窗前，为腹中的孩子缝制小衣服。听到外面的混乱声，她放下手中的针线，面色平静地站起身。贴身宫女哭着跑进来：“皇后娘娘，不好了，燕军进城了！陛下让您赶紧收拾东西，准备从密道逃走！”马恩慧摇了摇头，轻轻抚摸着自己的小腹，眼中满是决绝。她知道，朱允炆可以逃走，他日或许还有复辟的可能，但她作为皇后，绝不能落入燕王手中，那样只会成为朱允炆的拖累。

她叫来宫女，取来早已准备好的毒酒，又将一封书信交给宫女：“你带着这封信，从密道逃走，找到太子（指长子朱文奎），让他务必隐姓埋名，不要再卷入这场纷争。告诉陛下，我马恩慧，生是大明的皇后，死是大明的鬼魂，绝不会苟且偷生。”宫女哭着不肯接，马恩慧厉声道：“这是圣旨，你必须遵旨！”宫女无奈，只得接过书信，磕头离去。

此时，朱允炆跌跌撞撞地跑了进来，他的龙袍上沾满了灰尘，面色惨白：“恩慧，我们走，从密道走，我们去西南，那里有我的旧部，我们还能东山再起！”马恩慧走上前，为他整理了一下凌乱的衣领，轻声道：“陛下，我不能走。我若走了，您的行踪更容易暴露。况且，我身怀六甲，行动迟缓，只会拖累您。”

“我不管！我不能丢下你！”朱允炆紧紧抓住她的手，眼中满是泪水。马恩慧轻轻挣开他的手，将那杯毒酒递到他面前：“陛下，饮下这杯酒，权当是我们夫妻的诀别。您一定要活下去，为我，为孩子，为大明的江山社稷。他日若能重整河山，别忘了为我昭雪。”

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