张骞到大宛后，向大宛国王说明了自己出使月氏的使命和沿途种种遭遇，希望大宛能派人相送，并表示今后如能返回汉朝，一定奏明汉皇，送他很多财物，重重酬谢。大宛王本来早就风闻东方汉朝的富庶，很想与汉朝通使往来，但苦于匈奴的中梗阻碍，未能实现。汉使的意外到来，使他非常高兴。张骞的一席话，更使他动心。于是满口答应了张骞的要求，热情款待后，派了向导和译员，将张骞等人送到康居（今乌兹别克斯坦和塔吉克斯坦境内），康居王又遣人将他们送至大月氏。

不料，这时大月氏人，由于新的国土十分肥沃，物产丰富，并且距匈奴和乌孙很远，外敌寇扰的危险已大大减少，改变了态度。当张骞向他们提出建议时，他们已无意向匈奴复仇了。加之，他们又以为汉朝离月氏太远，如果联合攻击匈奴，遇到危险恐难以相助。张骞等人在月氏逗留了一年多，但始终未能说服月氏人与汉朝联盟夹击匈奴。在此期间，张骞曾越过妫水南下，抵达大夏的蓝氏城（今阿富汗的汗瓦齐拉巴德）。元朔元年（前128年）动身返国。

归途中，张骞为避开匈奴势力，改变了行军路线。计划走塔里木盆地南部，昆仑山北麓的“南道”，从莎车，经于阗（今和田）、鄯善（今若羌），通过青海羌人地区后归汉。但出乎意料，羌人也已沦为匈奴的附庸，张骞等人再次被匈奴骑兵所俘，又扣留了一年多。

元朔三年（前126年）初，原来的军臣单于去世，匈奴为争夺王位发生内乱，张骞趁机和堂邑父逃回长安。从汉武帝建元二年（前139年）出发，至元朔三年（前126年）归汉，共历十三年。

张骞这次远征，未能达到同大月氏建立联盟，以夹攻匈奴的目的，但产生的实际影响和所起的历史作用是巨大的成功。秦始皇北却戎狄，筑长城，以护中原，但其西界不过临洮，玉门之外的广阔的西域，尚为中国政治文化势力所不及。张骞第一次通使西域，使中国的影响直达葱岭以西。自此，不仅西域同内地的联系日益加强，而且中国同中亚、西亚，以至南欧的直接交往也建立和密切起来，此诚之谓“凿空”。

张骞第一次出使西域，不仅是一次极为艰险的外交旅行，同时也是一次卓有成效的科学考察。张骞对广阔的西域进行了实地的调查研究工作，不仅亲自访问了西域各国和中亚的大宛、康居、大月氏和大夏诸国，而且从这些地方又初步了解到乌孙（巴尔喀什湖以南和伊犁河流域）、奄蔡（里海、咸海以北）、安息（即波斯，今伊朗）、条支（又称大食，今伊拉克一带）、身毒（又名天竺，即印度）等国的许多情况。回长安后，张骞将其见闻，向汉武帝作了详细报告，对葱岭东西、中亚、西亚，以至安息、印度诸国的位置、特产、人口、城市、兵力等，都作了说明。这个报告的基本内容为司马迁在《史记·大宛列传》中保存下来。这是中国和世界上对于这些地区第一次最详实可靠的记载，是世界上研究上述地区和国家的古地理和历史的最珍贵的资料。

汉武帝刘彻对张骞这次出使西域的成果，非常满意，特封张骞为太中大夫，授堂邑父为“奉使君”，以表彰他们的功绩。

从前张骞同行百人，或逃或死，大率无存，随归只有二人，惟今多了一妻一子，总算是不虚此行，不怕故妻吃醋？

张骞没能因为出使西域而封侯。根据当时汉朝的惯例，唯有军功才能封侯。

元朔六年的定襄北之战，张骞以校尉的身份跟随卫青出征，“导军，知善水草处，军得以无饥渴，因前使绝国功”，被封为博望侯。他却雄心未厌，又想冒险西行，再去一试，乃入朝献议道：“臣前在大夏时，见有邛竹杖蜀布，该国人谓买诸身毒。身音捐，毒音笃，即天竺二字之转音。臣查身毒国，在大夏东南，风俗与大夏相似，独人民喜乘象出战，国濒大川。依臣窥测，大夏去中国万二千里，身毒又在大夏东南数千里，该地有蜀物输入，定是离蜀不远。今欲出使大夏，北行必经过匈奴，不如从蜀西进，较为妥便，当不至有意外阻碍了。”

汉武帝刘彻欣然依议，复令张骞持节赴往蜀，至犍为郡，分遣王然、于柏、始昌、吕越人等四路并出，一出駹，一出莋，一出邛，一出僰。駹莋等部，本皆为西夷部落，归附汉朝。但自元朔四年以来，内外不通，又多反侧，此次汉使假道，又被中阻，北路为氐駹所梗，南路为嶲。及昆明所塞。昆明杂居夷种，不置君长，毫无纪律，见有外人入境，只知杀掠，不问谁何。汉使所赍财物，多被夺去，不得已改道前行，趋入滇越。滇越亦简称滇国，地有滇池，周围约三百里，因以为名。云南，简称云（滇）。

滇王当羌，为楚国将军庄蹻之后裔，庄蹻曾略定滇地，因楚为秦灭，留滇为王，后来传国数世，与中国之地隔绝多年，不通闻问。及见汉使趋入，当面问讯，才知汉朝地广民稠，乃好意款待汉使，代为觅道。嗣探得昆明作梗，无法疏通，乃回复汉使，返报张骞。张骞亦还白武帝。

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