屈原向来反对后宫干政，多次在朝堂上暗指郑袖迷惑君王，早已成为她的眼中钉。郑袖决定借保守派之手除掉这个心腹大患。她开始在怀王耳边吹风，说屈原自视甚高，私下称大王昏聩，唯有他才能拯救楚国。

“屈原大夫确实才华横溢，” 郑袖故作担忧，“只是近来越发骄纵，前日臣妾听闻，他竟在宴席上对人说，没有他辅佐，楚国迟早要亡。” 怀王本就对屈原的直言进谏心存不满，听闻此言更是怒火中烧。

恰逢屈原起草《宪令》推行改革，触动了旧贵族利益。子兰等人趁机联名上书，诬陷屈原泄露国家机密，私通齐国。郑袖则在怀王枕边哭诉：“大王，屈原如此嚣张，皆是仗着大王的宠爱。若不加以惩戒，日后恐怕无人再把大王放在眼里。”

内外夹击之下，怀王终于下令将屈原流放汉北。送别屈原那天，郢都百姓沿街相送，哭声震天。屈原站在船头，回望巍峨的楚国王宫，悲愤地吟道：“举世皆浊我独清，众人皆醉我独醒。” 而此时的郑袖正站在宫墙上，冷漠地看着远去的船影，手中把玩着怀王刚赏赐的玉佩。

“夫人，屈原虽被流放，但声望仍在，恐有后患。” 绿珠忧心忡忡。郑袖冷笑一声：“折了翅膀的凤凰，还能掀起什么风浪？何况，楚国的麻烦，还在后面呢。”

她的预言很快应验。秦国张仪再次出使楚国，以六百里商於之地诱骗怀王与齐国断交。怀王利令智昏，不顾昭睢等大臣反对，执意派使者辱骂齐王，彻底断绝了楚齐联盟。然而当楚国使者前往秦国索要土地时，张仪却翻脸不认账，称只答应给六里地。

怀王这才知中计，怒而兴兵伐秦，却在丹阳之战中大败，损兵八万，失地六城。消息传回郢都，郑袖第一时间赶到怀王身边，不是安慰，而是哭诉：“大王，都是那些主张联齐的大臣误国！若不是他们从中作梗，大王怎会如此被动？” 这番话再次将怀王的怒火引向主战派，却对真正的祸源张仪毫无追究。

战败后的楚国元气大伤，郑袖却趁机安插自己的亲信。她的兄长郑詹被任命为将军，掌管部分禁军；她推荐的大夫在朝堂上日益增多。楚宫内外，几乎无人敢忤逆这位权倾后宫的郑袖夫人。

楚怀王十八年，秦国为稳住楚国，提出以武关之外的土地交换黔中郡。怀王对张仪恨之入骨，竟说：“寡人不愿换地，只要得到张仪，便愿献出黔中郡。” 消息传到秦国，张仪却主动请缨赴楚。

张仪一到楚国便被关押，看似危在旦夕，实则早有准备。他暗中联络郑袖的亲信，送上无数金银珠宝，并传话给郑袖：“秦王甚爱张仪，若大王杀了他，秦国定会发兵攻楚。到时楚国危亡，夫人的地位也难保全。不如劝大王放了张仪，秦国定会感念夫人恩德。”

郑袖果然心动。当晚便在怀王面前梨花带雨：“大王，张仪是秦国重臣，杀了他秦国必怒。楚国刚打了败仗，怎可再惹强敌？不如放了他，让秦国欠我们一个人情。” 怀王本就犹豫，经不住郑袖软磨硬泡，竟真的释放了张仪，还以礼相待。

屈原流放归来得知此事，气得面红耳赤，入宫劝谏：“大王为何放了张仪？此人是楚国大患啊！” 怀王这才如梦初醒，派人追赶时，张仪早已绝尘而去。楚国不仅白白损失了黔中郡，还错失了报仇的机会，一时间举国哗然。

郑袖的干预并未停止。楚怀王二十八年，秦昭王邀请怀王赴武关会盟。怀王拿不定主意，召集群臣商议。昭睢等人极力反对：“秦国如虎狼，不可信！大王若去，必遭不测。” 子兰却力主赴约：“秦楚本是姻亲，怎能因小事失和？”

朝堂争论不休，怀王回到后宫，郑袖的意见成了关键。她早已收到秦国送来的重礼，便对怀王说：“大王与秦王会盟，可重修秦楚之好，避免战乱。若不去，反倒显得楚国胆怯。” 在郑袖的撺掇下，怀王最终决定前往武关。

临行前夜，郑袖为怀王设宴饯行，席间歌舞升平，仿佛此行只是寻常出游。她亲自为怀王斟酒：“大王此去，定能不辱使命，早日归来与臣妾相聚。” 怀王被美酒美色环绕，早已将群臣的警告抛之脑后。

谁也没想到，这竟是怀王与郑袖的最后一面。怀王抵达武关后，立即被秦军扣押，押往咸阳。秦昭王逼迫他割地称臣，怀王宁死不从，被软禁起来。楚国群龙无首，大臣们拥立太子横即位，是为楚顷襄王。

身在咸阳的怀王得知儿子即位，悲愤交加，试图逃跑却被抓回，最终在公元前 296 年客死秦国。消息传回楚国，举国哀悼，“楚人皆怜之，如悲亲戚”。而此时的郑袖，却在忙着巩固自己在新朝的地位。

楚顷襄王即位初期，根基未稳，对父亲的宠妃郑袖不敢轻易处置。郑袖凭借多年积累的势力，继续在后宫呼风唤雨，甚至试图干预新王的决策。她将自己的侄女送入宫中，希望能延续家族的荣光。

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